Sau khi chứng kiến Messi giúp Argentina vô địch giải U20 thế giới tại Hà Lan, nơi anh giành cú đúp danh hiệu “Chiếc giày vàng” lẫn “Quả bóng vàng”, HLV Jose Pekerman quyết định triệu tập ngôi sao 17 tuổi này vào ĐTQG. 

Trong trận giao hữu với Hungary ngày 17/8/2005, Messi đã được tung vào sân trong hiệp 2 để Pekerman trực tiếp kiểm nghiệm. Nào ngờ giấc mơ được khoác áo ĐT Argentina chợt gián đạo chỉ sau 44 giây. Bị một hậu vệ Hungary kéo áo, Messi đã tung một cú giật cùi chỏ và bị trọng tài Markus Merk truất quyền thi đấu. 

Khi các đồng đội bước vào phòng thay đồ, Messi đang khóc một mình trong đó. Báo chí Argentina sau đó đã viết về màn ra mắt của Messi theo kiểu: cầu thủ mang 2 quốc tịch Argentina - Tây Ban Nha bị truất quyền thi đấu ngay lần đầu tiên ra mắt.

Khởi đầu rất buồn ấy như là tiên tri cho một sự nghiệp quốc tế đầy những nỗi buồn sau này của Messi. Một năm sau trận đấu với Hungary, Messi lên đường dự World Cup 2006. Anh đã có vài trận đấu hay, thậm chí còn trở thành cầu thủ trẻ nhất ghi bàn tại World Cup, nhưng vẫn bị cho ngồi dự bị suốt 120 phút của trận tứ kết.

Lại một năm sau, Argentina bị Brazil đánh bại 3-0 trong trận chung kết Copa America trong một trận đấu mà Messi chạm bóng rất ít. Năm 2010, Argentina lại văng khỏi tứ kết World Cup bởi Đức, lần này họ thua đến 0-4. Suốt cả World Cup năm ấy Messi không ghi nổi một bàn nào dù đã tung ra hàng chục cú sút nguy hiểm.

Ở vòng loại World Cup 2014, Messi ghi đến 10 bàn, giúp Argentina giành vé sớm nhất và bản thân anh là chân sút xếp thứ 2 khu vực Nam Mỹ, chỉ sau Luis Suarez (Uruguay). Từ đầu giải đến giờ, chiến thuật của Argentina tuy còn rất nhiều điều phải bàn cãi, nhưng không một ai có thể phủ nhận là Messi đã thoải mái hơn so với những đời HLV trước đây.

Bàn thắng duy nhất của Messi trận gặp Iran đến nay vẫn dẫn đầu cuộc bầu chọn những bàn đẹp nhất World Cup do độc giả ESPN bầu chọn. Messi đang phô diễn trọn vẹn những gì tốt đẹp nhất của mình trong màu áo ĐTQG. 

Ngoài bàn thắng vào lưới Iran nói trên, Messi còn ghi 3 bàn nữa, bàn nào cũng đẹp, cũng tạo ra bước ngoặt của trận đấu. Tính tổng cộng, anh đã có 5 lần lập công tại các kỳ World Cup. Anh đã vượt qua một loạt tên tuổi như Jorge Valdano, Claudio Caniggia, Hernan Crespo... để vươn lên vị trí thứ 5 trong danh sách các chân sút vĩ đại nhất trong lịch sử ĐT Argentina tại World Cup. Hiện, Messi chỉ kém người xếp ngay trên là Mario Kempes 1 bàn và nếu cứ với phong độ như hiện nay, anh hoàn toàn có thể san bằng thành tích 8 bàn thắng trong những lần tham dự World Cup của huyền thoại Diego Maradona.

Giờ thì người Argentina muốn không yêu Messi cũng không được vì anh đang một mình gánh cả đội bóng trên vai. Như Mascherano đã nói: “Messi là tất cả của chúng tôi”.

17/8/2005: Messi ra mắt đội tuyển ở tuổi 18 khi gặp Hungary. Phải mất gần 1 năm, Messi mới có bàn đầu tiên cho Argentina, cũng là một trận giao hữu (với Croatia, 1/3/2006).