Lo Celso bắt đầu thi đấu chuyên nghiệp tại Rosario Central. Những màn trình diễn ấn tượng trong thời gian ở đội Primera Argentina và Copa Libertadores đã giúp anh chuyển tới PSG vào mùa Hè năm 2016.
Sau nửa năm được cho mượn lại ở Rosario Central, Lo Celso đã trở lại CLB nước Pháp vào đầu năm 2017 và có 54 lần ra sân, ghi được 6 bàn trên mọi đấu trường.
Anh được cho mượn tại Real Betis trong mùa giải 2018/19. Tại đây, Lo Celso đã thi đấu rất hay với 16 bàn sau 45 trận và được Betis mua đứt.