Forlan lần đầu được triệu tập lên ĐT Uruguay vào ngày 27/3/2002 trong trận giao hữu với ĐT Saudi Arabia và ngay lập tức lập công bằng 1 bàn thắng trong thất bại 2-3 của đội nhà. Trải qua gần 13 năm gắn bó với ĐTQG, chân sút 35 tuổi trở thành cầu thủ có số lần khoác áo đội tuyển nhiều nhất với 112 trận ra sân và ghi được 36 bàn thắng.

Cùng với ĐT Uruguay, Forlan đã tham dự 3 kỳ World Cup, giành danh hiệu Quả bóng Vàng năm 2010 khi được tổ chức trên đất Nam Phi, giúp đội nhà giành vị trí thứ 4 chung cuộc.

Forlan hiện khoác áo CLB Cerezo Osaka thi đấu tại giải VĐQG Nhật Bản. Phát biểu trên website chính thức của mình, Forlan nói về quyết định chia tay sự nghiệp quốc tế: "Đó là một đặc ân để được khoác áo ĐTQG và trở thành một phần trong thành công của đội. Thật tuyệt vời khi được khoác lên mình màu áo đội tuyển, thi đấu với những con người tuyệt vời".

Forlan cũng là trụ cột trong đội hình ĐT Uruguay lên ngôi vô địch Copa America năm 2011 được tổ chức tại Argentina. Tại giải đấu đó, Forlan đóng góp 2 bàn thắng và đều đến trong chiến thắng 3-0 trước Paraguay ở trận chung kết.

Với 36 bàn thắng ghi được cho ĐTQG, cựu tiền đạo của M.U, Villarreal và Atletico Madrid cũng là chân sút xuất sắc thứ 2 trong lịch sử, sau người đàn em Luis Suarez (43 bàn). Lần cuối cùng Forlan khoác áo ĐT Uruguay là trong trận đấu với Colombia tại vòng 1/8 World Cup 2014.